注射劑無(wú)菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無(wú)菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗(yàn)證后的滅菌（無(wú)菌）生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無(wú)菌保證工藝主要有兩種： 

      1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來(lái)說(shuō)，本方法成本低，無(wú)菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。  

      2.無(wú)菌生產(chǎn)工藝：在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無(wú)菌操作法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來(lái)保證無(wú)菌水平。一般來(lái)說(shuō)，由于本方法對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無(wú)菌操作的因素多而使得無(wú)菌保證水平比終端滅菌工藝低。無(wú)菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。        由此，終端滅菌工藝和無(wú)菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無(wú)菌保證結(jié)果。  

      評(píng)價(jià)無(wú)菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對(duì)終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)判斷；由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數(shù)量有限，故抽檢的結(jié)果不能真實(shí)代表整批產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)。G際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計(jì)是否合理、所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這樣才能保證滅菌（無(wú)菌）工藝的可靠性。  

      在業(yè)界，常用“無(wú)菌保證水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念來(lái)評(píng)價(jià)滅菌（無(wú)菌）工藝的效果，SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無(wú)菌安全性，G際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL不得大于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一；而采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其SAL一般只能達(dá)到10-3，故僅限于臨床必需注射給藥而確實(shí)無(wú)法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無(wú)菌生產(chǎn)工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。       一、注射劑劑型選擇的原則  

      注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的SAL，因此在評(píng)價(jià)無(wú)菌保證工藝時(shí)，需shou先評(píng)價(jià)劑型選擇的合理性。        在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無(wú)菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：1．shou先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上**劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SAL≤10-6。  

      2．對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。  

      3．注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無(wú)充分的依據(jù)，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。 

      二、無(wú)菌保證工藝的技術(shù)要求        1．大容量注射劑  

      （1） 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議**過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。  

      （2） 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。  

      （3） 工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：        ① 滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D值的測(cè)定；        ② 熱穿透試驗(yàn)；  

      ③ 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。        2．粉針劑  

      采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。        （1）凍干粉針劑  

      凍干粉針劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。 常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：  

      ①培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：**少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見附表。  

      ②除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試。        （2）無(wú)菌分裝粉針劑  #p#分頁(yè)標(biāo)題#e#

    無(wú)菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無(wú)菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無(wú)菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無(wú)菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。      工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見附表。  

      對(duì)于同時(shí)申報(bào)無(wú)菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。如涉及無(wú)菌分裝用輔料，技術(shù)要求同前。        3．小容量注射劑  

      （1）應(yīng)**終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。 （2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。  

      （3） 對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無(wú)法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。        對(duì)于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。        三、其它相關(guān)要求  

      1．在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比的研究，且應(yīng)注意考察條件和方法的合理性，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)分析方法需驗(yàn)證。同時(shí)研究用樣品應(yīng)具有代表性。  

      2.容器的密封性對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無(wú)菌性能具有重要作用，故非常有必要推動(dòng)此項(xiàng)工作，建議申報(bào)單位在工藝研究、包裝材料的選擇以及穩(wěn)定性研究中，加強(qiáng)容器密封性的考察。